儘管前作中美國海軍陸戰隊和英國特種空勤團做出了種種努力，俄國還是被極端民族主義分子所控制，扎哈夫也被吹捧成英雄烈士。與此同時，Makarov開始領導恐怖分子製造多起恐怖活動的方式來對抗歐洲。

遊戲開始於阿富汗，隸屬第75游騎兵團的Joseph Allen（玩家）協助部隊清剿在城市裡的民兵。由於出色表現，Shepherd將軍招募Allen成為141特遣部隊的一員，並透過CIA安排他成為一名臥底滲透Makarov的組織。同時，前作的主角"Soap" MacTavish成為了全球反恐部隊「141特遣部隊」的隊長，並帶領Gary "Roach" Sanderson（玩家）潛入位於天山山脈的俄國空軍基地，回收墜落俄國境內的人造衛星中的ACS模組。而Allen參與了Makarov在Zakhaev國際機場(參考自現實中的謝列梅捷沃國際機場)製造的一起恐怖活動，使用機槍射殺手無寸鐵的平民，但Makarov已經知道了Allen的臥底身份。故意在這次恐怖活動中殺了Allen，將他的屍體留在襲擊現場，藉此將這次恐怖襲擊的罪名安在美國身上。俄國人經過調查發現襲擊機場的人中Allen是美國CIA特工，於是認定這次恐怖襲擊得到了美國的贊助。

俄羅斯在Soap等人奪回之前搶先破解了ACS模組，並利用當中的資料癱瘓了美軍的衛星網路，隨後對美國東海岸進行了突襲。來自第75遊騎兵營的James Ramirez（玩家）由Foley中士領導抵抗俄國對維吉尼亞州以及華盛頓特區的攻擊。越來越多的美軍為了阻止俄軍控制城市而進行了激烈的戰鬥。同時在Soap的帶領下，141特遣隊試圖尋找Makarov的蹤跡。他們發現機場襲擊時使用的軍火是由巴西一個軍火商提供的，隨後他們來到了里約熱內盧調查但卻進入了死胡同：這名軍火商並沒有什麼有價值的情報。於是Soap決定營救一名被關押在俄國古拉格的囚犯，據說他是Makarov最痛恨的敵人，以此為誘餌引他出來。在海豹突擊隊與海軍陸戰隊的協助下，Soap成功的釋放了這名囚犯，並驚訝的發現此人正是前作的Price。Price認為應該先採取極端手段結束美國本土上的戰鬥再全力尋找Makarov，但Shepherd將軍持相反意見。因此Price暫時脫離了指揮，在Soap的協助下劫持了一艘俄國的彈道飛彈潛艇向華盛頓特區上空發射了一枚洲際飛彈，不過Price設定讓飛彈在高大氣層爆炸。國際太空站的一名太空人（玩家）目睹了此場景，但隨後太空站也被爆炸產生的衝擊波所摧毀。爆炸產生的電磁脈衝癱瘓了包括俄軍在內美國東部的所有電子設備與載具。隨後Foley的小隊和生還的美軍趁著俄軍載具癱瘓之際向被俄軍佔據的白宮進攻，期間他們發現美國空軍誤以為華盛頓特區已失守，決定炸平整座城市。於是Foley和小隊一起重新奪回白宮，並趕及在轟炸開始前於白宮屋頂上點燃了綠色信號彈，取消了地毯式轟炸計劃。

情報表示仍然在逃的Makarov有可能藏匿在兩個地點，於是特遣隊兵分兩路：Soap和Price負責調查阿富汗的飛機墓場，Ghost(原名：Simon Riley)和Roach則調查高加索山脈一座別墅。Ghost和Roach到達別墅並未發現Makarov，但是截獲了有關他活動的重要情報。前來接應他們的Shepherd將軍突然開槍射殺了Ghost和Roach，原來Shepherd利用Makarov製造全球性的危機發動戰爭，把自己塑造成一個國際英雄。Price和Soap在Nikolai的幫助下逃脫了Shepherd的追殺，最後他們決定進行一次自殺式的任務向Shepherd報復。他們潛入了Shepherd在阿富汗的軍事基地，經過一系列的追逐和打鬥後，身受重傷的Soap殺死了Shepherd。這時Nikolai的直升機趕到，Price警告說他與Soap已經是全球頭號通緝犯了，但Nikolai堅持說他可以把兩人帶到一個安全的地方。

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